Zellulärer Transporter an der Stilllegung von Genen beteiligt - Importin lotst Schaltermolekül zum Einsatzort

Die gezielte Ausschaltung bestimmter Gene ist für die Genregulation – und auch für die Entstehung von Krebs - von zentraler Bedeutung: Kleine nichtkodierende Ribonukleinsäuren (miRNAs) gehen mit sogenannten Argonaut- Proteinen einen Komplex ein und sorgen dafür, dass Erbinformation „stillgelegt“ oder sogar abgebaut wird. Wie dieser zelluläre Schalter gesteuert wird, war bisher weitgehend unbekannt. Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Biochemie gelang es nun, das Protein Importin 8 als zentralen Faktor zu identifizieren, der dem Schaltermolekül hilft, sein Ziel zu erkennen.

Ribonukleinsäuren (RNAs) transportieren in Form von messenger-RNAs (mRNAs) die in der DNA enthaltene Erbinformation zu den Proteinfabriken der Zelle und sorgen so dafür, dass unsere genetische Information in Proteine umgesetzt wird. Aber sie haben auch wichtige regulatorische Funktionen: Kleine nicht-kodierende Ribonukleinsäuren (miRNAs) beeinflussen die Stabilität der mRNA und können Gene ausschalten, indem sie deren Übersetzung in Proteine hemmen. Damit spielen sie für die Genregulation eine wichtige Rolle und bestimmen mit, welche Proteine in welcher Zelle produziert werden. Fehler in der Genregulation können unter anderem zur Entstehung von Krebs und neurodegenerativen Krankheiten führen. Deshalb sind miRNAs wichtige Objekte der Grundlagenforschung und könnten in Zukunft auch für die Therapie von Krankheiten wichtig werden.

Allerdings schaffen miRNAs es nicht allein, Gene stillzulegen, sondern sie benötigen weitere Proteine als Helfer: Eine zentrale Rolle spielen hierbei sogenannte Argonaut-Proteine, für den Menschen ist vor allem das Protein Ago2 wichtig. Es bildet mit miRNAs einen Komplex, der an die RNA bindet und so verhindert, dass deren genetische Information abgelesen wird – entweder, indem „nur“ das Ablesen blockiert wird, oder indem die mRNA zerschnitten und abgebaut wird. „Über die Regulierung dieses Komplexes ist allerdings noch nicht viel bekannt“, erklärt Gunter Meister, der Leiter der Forschungsgruppe RNA-Biologie am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Bisher konnte lediglich ein negativer Faktor identifiziert werden, der das Stilllegen von Genen verhindert: In diesem Fall besetzt ein bestimmtes Molekül die Bindungsstelle des Ago-miRNA-Komplexes an der mRNA, sodass der Komplex nicht mehr dort andocken kann. Meisters Team hat nun den ersten positiven Effekt entdeckt, d.h. den Wissenschaftlern gelang es, ein Protein zu identifizieren, das vorhanden sein muss, damit die mRNA blockiert werden kann: Das Protein Importin 8.

Importin 8 interagiert in der Zelle mit Ago und miRNA und ist notwendig, damit der Ago-miRNA-Komplex seine Bindungsstelle an der mRNA erreicht: Es wirkt quasi als Wegweiser, der den Komplex im Zytoplasma – also im Zellraum außerhalb des Zellkerns - an die richtige Stelle lotst und so ein effizientes und spezifisches Ausschalten der Gene ermöglicht. „Ohne Importin 8 kann die mRNA nicht stillgelegt werden“ betont Lasse Weinmann, der die Studie im Rahmen seiner Doktorarbeit durchführte.

Die Wissenschaftler fanden sogar noch eine zweite Wirkungsweise von Importin 8, die die Genregulierung beeinflussen könnte: Importine sind Moleküle, die als zelluläre Transporter andere Proteine in den Zellkern befördern. „Dass unser Fund zu den Importinen gehört, legte die Vermutung nahe, dass auch Transportprozesse bei der Ausschaltung von Genen eine Rolle spielen könnten“, berichtet Meister. Tatsächlich konnten die Forscher nachweisen, dass Importin 8 am Transport des Ago-miRNAKomplexes in den Zellkern beteiligt ist. Dies ist interessant, weil seit Jahren kontrovers diskutiert wird, ob es kleine nicht-kodierende RNAs auch im Kern gibt. „Unser Fund weist darauf hin, dass der Ago-miRNA–Komplex im Kern eine Funktion haben muss. Möglicherweise ist er dort ebenfalls an der Regulierung von Genen beteiligt. Vorstellbar ist aber auch, dass es noch andere, bisher unbekannte Funktionen gibt“, erklärt Meister, „unsere Ergebnisse sind ein Anfang, um diese Fragen aufzuklären“.

Originalveröffentlichung:

Weinmann et al.: Importin Is a Gene Silencing Factor that Targets Argonaute Proteins to Distinct mRNAs; Cell. 2009, Feb 6;136(3):496-507.

Kontakt:

Dr. Gunter Meister

RNA Biologie

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www.biochem.mpg.de/meister

Dr. Monika Gödde/Eva-Maria Diehl

Öffentlichkeitsarbeit

Max-Planck-Institut für Biochemie

Am Klopferspitz 18

82152 Martinsried

Tel 089 8578 2824

diehl@biochem.mpg.de

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